DHEA 會致癌嗎？

在不孕症治療實務中，很少有問題像雄性激素補充一樣具有爭議。雖然本文旨在對特定女性不孕症患者的雄激素補充進行總體概述，但它實際上主要是為了試圖解釋為什麼雄激素補充一直存在如此大的爭議，以及為什麼到目前為止，它實際上不再應該被視為有爭議的。

對特定女性補充雄性激素的合理性是什麼？

在與患者和同事的討論中，我仍然經常驚訝地發現，這兩組人中的大多數人（是的，還有醫生同事！）——無論是雄激素補充的支持者還是反對者——通常都缺乏關於為什麼某些不孕婦女需要補充雄激素的最低限度的了解。因此，我們先討論一下這個問題。

對於我們紐約人類生殖中心 (CHR) 以及不孕不育領域的大多數人而言，雄激素補充只是在 2004 年左右才成為一個嚴肅的研究課題。 （中心醫師並不知情）開始自行補充 DHEA 之後，CHR 才開始研究雄性激素在女性不孕症中的作用。在查閱了文獻資料後，她決定使用 DHEA，以尋找可以提高她在 CHR 第一次 IVF 週期中產生的卵母細胞產量的化合物。她在文獻檢索中發現的其他藥物據稱能夠提高卵母細胞產量，但都需要處方。根據美國的一項不甚明確的法律，脫氫表雄酮 (DHEA) 被視為一種食品補充劑（儘管在許多其他國家，由於運動員和健美運動員的濫用，它甚至被視為管制物質），她可以購買而不必告訴 CHR 的任何人。

在連續數月的 IVF 週期中，她顯示出卵母細胞產量穩定提高，可冷凍保存的胚胎數量不斷增加，直到她的促性腺激素劑量不得不減少，因為她已經形成了典型的卵巢 PCOS 表型，而矛盾的是，這讓她面臨卵巢過度刺激的風險。在她的第六個週期之後 — — 在 CHR 的每個人都絞盡腦汁尋找原因時 — — 她微笑著向我透露了她的秘密：她已經開始每天自行補充 25 毫克脫氫表雄酮 (DHEA)，而我同意在她的第一個週期（只產生了一個卵母細胞和一個胚胎）之後只進行一個刺激週期。

那是 2004 年，我們 CHR 完全不知道 DHEA 為什麼以及如何能提高低 FOR（LFOR）老年女性的卵母細胞產量；但我們對這位患者的觀察足以讓我們開始研究 DHEA。 

然而，我們很快就發現，許多不同公司銷售的 DHEA 效力極不均衡，通常甚至沒有反映出產品上標示的建議劑量。因此，如果沒有品質一致的 DHEA 產品，包括一致的吸收率（取決於微粉化過程中的粒度）和整體生產質量，就不可能對 DHEA 進行嚴肅的研究。因此，我們說服紐約 Metro Pharmacy 依照我們調查的特定生產標準為 CHR 的患者配製一種特殊的 DHEA 產品。在 CHR 對 DHEA 補充劑進行研究的最初幾年裡，CHR 的患者無一例外地都使用了這種 DHEA。根據最新統計，CHR 的研究人員已經發表了 36 篇關於 DHEA 補充劑的同行評審出版物，其中大部分旨在改善不孕症治療結果，少數旨在改善因雄激素水平低下而導致的性慾減退。

雖然在初步研究中，我們很快就證實了 DHEA 補充劑對低雄激素水平不孕婦女的幾個結果參數的有益影響，但我們對這些 IVF 結果改善如何產生的理解卻進展緩慢。但情況很快就發生了變化。

這篇論文不僅立即解釋了我們對 DHEA 的觀察結果，而且還開啟了 Sen 和 Hammes 與 CHR 之間多年高效合作，通過在小鼠和人類研究之間來回解釋事物，我們進一步了解了雄激素對卵巢的影響。內擴展。 

然而，很快就發現並非所有研究都證實了 DHEA CHR 報告的有效性。臨床研究結果確實開始出現矛盾。然而，與此相反，動物研究一致證實了 Sen 和 Hames 最初的小鼠數據，這些數據當然與 CHR 研究人員報告的臨床數據完全相符。這些動物數據不僅限於小鼠模型，還包括更大的動物模型，包括綿羊和猴子，並且一致證明，良好/正常的睪固酮水平在小卵泡生長階段（即次級卵泡和小竇卵泡之間）至關重要 - 與 FSH 協同 - 支持卵泡的生長和成熟。雄性激素過低會降低卵子數量和卵子品質。適當補充異常低的雄激素，使睪固酮水平恢復正常，從而產生更多、品質更好的卵母細胞，導致更多的懷孕和更少的流產。 

與人類臨床數據相比，這些小型和大型動物數據至今仍無可爭議。

那麼為什麼女性不孕症中雄性激素補充治療仍存在如此大的爭議呢？

這正是本通訊試圖回答的主要問題。考慮到大量一致的動物經驗詳細解釋了補充雄激素對雄激素水平低下的女性的好處，我們確實很難找到一個有效的解釋，因為——在我們看來（可能有偏見——請考慮上面發布的衝突通知），迄今為止，許多同行評審的出版物對選擇性雄激素補充的抵制不僅沒有任何邏輯意義，而且還與大量被廣泛接受的生育治療方法相矛盾，這些治療方法可能存在爭議的數據可能存在或不支持但同樣可能存在於臨床研究的數據此外，許多此類治療方法（通常被稱為 IVF 的“附加療法”，例如 PGT-A 等）會為生育治療增加相當大的成本，而相比之下，使用 DHEA 進行雄激素補充的成本只是微不足道的。 

人們總是聽到雄性激素補充懷疑論者提出的一個主要論點是，文獻中沒有正確進行的前瞻性隨機臨床試驗來支持這種雄性激素補充，這當然是正確的。但大多數常規醫療實踐（不僅僅是在不孕症領域）都缺乏此類試驗的支持。但許多此類做法缺乏動物數據支持，有時甚至沒有。此外，甚至大多數旨在指導臨床實踐的各個醫學領域的隨機臨床試驗都具有使其無法達到這一目的的特徵。

與其他醫療實踐領域相比，不孕症實踐還有一個沒有進行足夠前瞻性隨機研究的極好理由：不孕婦女——這是正確的——根本不願意被隨機分組，因為，特別是當問題是 LFOR 時，從隨機分組到安慰劑治療的潛在時間損失可能會損害她們的懷孕機會。我們從經驗中了解到這種擔憂的影響，因為在 DHEA 補充研究的早期階段，我們為 DHEA 的這種前瞻性隨機臨床試驗獲得了資金，但由於無法招募到足夠的患者，我們不得不放棄它。在他們表示招募不會有問題後，我們將資金轉移到了歐洲的一家 IVF 診所集團。但他們錯了，也不得不放棄這項研究。

當然，所有這些都沒有阻止研究人員使用統計能力不足的小型前瞻性隨機研究或證據水平較低的研究設計來進行雄激素補充研究。與上述動物研究相反，這些研究往往產生矛盾的結果；原因如下：雄激素補充導致臨床不孕症的結果一直存在矛盾，可能最重要的原因在於，據我們所知，當女性到生育中心就診時，對雄激素水平的評估實際上從來都不是其基本檢測計劃的一部分（當然，這在 CHR 已經是常規項目超過 20 年了！）。因此，當同事在文獻中報告使用脫氫表雄酮 (DHEA) 或睪固酮進行雄激素補充時，即使是在小規模的隨機研究中，他們也會在不知道患者是否處於低雄激素水平的情況下，為患者補充或不補充雄激素。 

幾年前，我們回顧了有關 DHEA 補充的文獻，除了 CHR 的研究之外，找不到任何其他研究在開始 DHEA 補充之前對研究人群的雄激素水平進行測試。

但是 - 如果我們用阿斯匹靈治療沒有頭痛的人的頭痛，那麼阿斯匹靈當然就不會起作用。而且，由於在未經選擇的不孕婦女中，在任何特定時刻都只有極少數人會出現頭痛，因此阿斯匹靈在如此隨機的研究人群中肯定不會產生任何效果。當然，對阿斯匹靈的前瞻性隨機研究必須限於頭痛患者；這同樣適用於 DHEA 補充劑：只有當患者的睪固酮水平異常低且需要恢復時，DHEA 才會起作用；並且，如果每個不孕症患者都服用 DHEA，治療的效果將大大降低，因為許多（如果不是大多數的話）隨機不孕症患者當然不會出現低雄激素水平，尤其是在相對年輕的患者中。

換句話說，脫氫表雄酮 (DHEA) 和/或直接睪固酮補充在女性不孕症方面得出的矛盾結論在很大程度上可以歸因於錯誤的研究設計。與 CHR 的結果和動物實驗一致的、顯示 DHEA/睪固酮具有積極作用的研究可能比未顯示 DHEA/睪固酮補充作用的研究有更多的低雄激素參與者。 

同樣的錯誤——恰當的——也解釋了文獻中報導的用生長激素（GH）對不孕婦女進行預治療的類似矛盾的發現。由於 GH 透過胰島素生長因子 -1 (IGF-1) 發揮作用，因此只有在 IGF-1 水平異常低時，補充 GH 才有意義。由於大多數生育診所（如睪固酮水平診所）也不會測試 IGF-1 水平，因此那些相信 GH 補充劑的人會對所有人進行治療。並且，就像文獻中（CHR 研究除外）沒有一項研究顯示患者的選擇是基於睪固酮水平低的女性，同樣，據我們所知，GH 文獻中甚至沒有一項研究對患者群體的 IGF-1 水平進行預先評估。而且低 IGF-1 水平比低雄激素水平更為罕見（即使在像 CHR 這樣的老年人口中，也低於 5%）。 

還有一個原因可以解釋為什麼關於雄激素補充的臨床文獻一直存在如此矛盾的問題，我們之前已經提到過，我們指出，卵泡的雄激素作用在次級卵泡和小竇卵泡階段之間所謂的小生長卵泡階段尤為重要，並且在此之後，這些卵泡仍然需要至少 6-8 週才能達到它們才會產生反應，此時它們才會產生反應。

實際上，這意味著 DHEA/睪固酮補充必須在 IVF 週期開始前至少 6-8 週開始，因為如果較晚開始治療，下個月的下一代卵泡將獲得大部分補充益處，但不會獲得計劃的 IVF 週期。然而，再次，對 DHEA/睾酮補充文獻的回顧表明，在大多數已發表的研究中，雄激素補充時間比要求的要短得多。事實上，在許多研究中僅在 IVF 週期開始時才開始補充雄性激素。再次，如果雄激素補充在這種情況下沒有表現出臨床效果，人們就不足為奇了。

DHEA 或睪固酮補充劑？

患者總是問我們為什麼喜歡 DHEA 補充劑而不是直接使用睪固酮。主要原因是治療風險的差異：睪固酮通常透過凝膠透皮給藥，必須非常小心，因為接觸凝膠的每個人都會受到影響。這意味著，如果媽媽手臂上塗有睪固酮凝膠，她最好不要靠近她的任何一個孩子。此外，睪酮會充斥全身，在每個器官中產生相同水平的睪酮。因此很容易過量服用；雄性激素過高對生育能力的影響比雄性激素過低更糟糕。

相較之下，口服 DHEA 作為睪固酮的前驅物（即我們的身體從 DHEA 製造睪固酮），由於多種原因，幾乎不會導致患者過量服用。第一個原因是 DHEA 對顆粒細胞（及其他地方）上的雄性激素受體具有非常低的「結合親和力」。這意味著，即使 DHEA 水平過高，也不會產生太大的雄性激素作用。此外，由於大多數器官都在局部產生睪固酮，而且往往具有不同的「最佳」睪固酮水平，因此每個器官（包括卵巢）只會吸收達到其所需睪固酮水平所需的循環脫氫表雄酮 (DHEA)。由於這兩個原因，過量服用以及因 DHEA 過多而導致的併發症幾乎不可能發生。

DHEA 和/或睪固酮的副作用和其他潛在危險，包括癌症風險

我們已經在前面的段落中指出，過高的睪固酮水平對生育能力的影響可能比較低的睪固酮水平更糟糕。因此，一旦開始補充雄激素，定期監測雄激素水平就非常重要。在 CHR，這意味著約。開始後 30 天，然後通常大約每三個月一次。典型的雄性激素篩檢涉及脫氫表雄酮 (DHEA)、脫氫表雄酮 (DHEA-S)、遊離睪固酮、總睪固酮和性荷爾蒙結合球蛋白 (SHBG)，後者通常與睪固酮相反：如果睪固酮水平低，SHBG 就會升高。因此，我們使用 SHBG 來確定雄性激素補充的有效性。

患者和同事經常表達的擔憂是癌症風險增加，尤其是乳癌風險，以及程度較小程度的卵巢癌風險。雖然可以理解，但這確實是沒有必要的，原因如下：人們主要擔心的是，女性體內的一小部分睪固酮會轉化為雌激素，而雌激素會使具有雌激素受體的乳癌生長得更快。雌激素是否也會誘發新鮮乳癌仍有較大爭議；但即使假設確實如此，這本身也不是停止透過脫氫表雄酮 (DHEA) 或睪固酮進行雄性激素補充的理由，以下再次說明原因。

睪固酮轉化而來的雌激素的上升，比女性懷孕後雌激素的上升小得多。換句話說，懷孕期間接觸的雌激素量要大得多，而且在懷孕的九個月內接觸的時間通常更長。從實際意義上講，這意味著，如果女性被批准懷孕，這也自動意味著她被批准進行雄激素補充。

當然，這個問題尤其出現在有乳癌病史或有乳癌遺傳易感性病史的女性身上，例如攜帶 BRCA1/2 基因突變或其他增加乳癌風險的癌症基因的女性。那麼規則就非常簡單了：如果患者在接受腫瘤科醫生的癌症監測並且被批准懷孕，那麼她也可以直接接受雄性激素（脫氫表雄酮 (DHEA) 或睪固酮）的預先治療。

其他 – DHEA 的副作用通常比睪酮的副作用更輕。原因再次是，與睪固酮相比，DHEA 本身是一種非常「溫和」的雄性激素。因此，其他副作用，如油性皮膚、痤瘡、罕見的輕度多毛症（通常主要是面部毛髮生長）以及罕見的輕度脫髮，通常在停止治療或即使只是減少藥物劑量時立即可逆轉。尤其是 DHEA，通常耐受性非常好。

不孕症患者應使用哪一種 DHEA 產品？

在解決這個問題之前，我們想再次指出我們上面提到的衝突聲明。我們上面也已經提到，由於市場上許多 DHEA 產品品質參差不齊且通常較差，我們在幾年內根據我們的規範在 CHR 進行了初步 DHEA 研究，專門使用由紐約 Metro Pharmacy 配製的 DHEA，並特別注意決定吸收率的粒度，因此，粒度必須穩定才能提供穩定的劑量。 

這種安排經過幾年效果很好，但患者的藥物費用顯然很高。到那時，CHR 已經獲得了幾項美國用戶專利，用於在選定的不孕婦女中使用雄激素（脫氫表雄酮和睪固酮）。因此，我們聯繫了活躍於不孕症領域的大多數大型製藥公司，並試圖讓他們對開發 DHEA 製藥產品（與非處方產品不同）感興趣，該產品的品質參數與我們在最初的 DHEA 研究中使用的複合產品相同。不幸的是，沒有一家公司對此感興趣，因為他們認為這個市場太小，不適合進行這樣的努力——這可能是正確的。 

因此，CHR 決定自行開始生產，最初的唯一目的是能夠為 CHR 的患者提供具有與最初複合的 DHEA 相同特性的 DHEA 產品，但成本更低、更實惠。這就是 Fertinatal® 的誕生，多年來，該產品贏得了世界各地的追隨者 [由紐約州紐約市生育營養品有限責任公司 Ovaterra 生產]。同時，我們開始授權其他公司根據我們的專利銷售用於生育目的的 DHEA，但前提是我們確信他們的產品和品質保證流程。

雖然 CHR 原則上不會對任何藥物或補充劑（包括 Fertinatal® 和/或 Ovaterra 的任何其他產品）做出具體的產品推薦，但顯而易見的是，市場上絕大多數 DHEA 產品並未聲稱其產品具有任何女性生育功效。

只有獲得當前專利持有者 Fertility Nutraceuticals LLC 授權的人員才有權做出此類陳述。因此，針對女性生育影響的產品許可有其價值。

雄激素對雄性激素水平低下女性的其他有益作用

雄性激素水平低下不僅與女性生育能力下降和生育治療結果較差有關，還會導致女性總體能量水平降低、性慾減退、性慾減退，並且尤其在圍絕經期和絕經期常常會出現陰道乾燥。幾年前，一家公司獲得了局部陰道 DHEA 治療的專利，而 CHR 的研究人員最近報告稱，對雄性激素水平低的不孕婦女進行口服 DHEA 治療也改善了她們的性功能（正在申請專利）。

參考

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Hutchinson 等人，eLife 2022；11：e79491

Kushnir 等人內分泌 2018；63：632-638